Понятие и логика науки

И тем не менее, как я уже неоднократно отмечал, применимость таких методов в биологии чрезвычайно ограниченна, поскольку между биологическими элементами невозможно установить четкие границы. В результате мы порой забываем, что вывод, верный с точки зрения символических преобразований, не обязательно распространяется на объекты, обозначенные с помощью символов. Биолога же не так беспокоит эпистемологическое обоснование этого способа мышления, как связанные с ним опасности ошибок. В следующем разделе, "Заблуждения", мы проанализируем допущенные биологами ошибки, связанные с неумением различать post hoc ("после этого") и propter hoc ("вследствие этого"). )-- ошибочное распространение общего правила на частный случай, и наоборот, без учета изменяющихся обстоятельств (например, если стресс вызывает дегенерацию вилочковой железы, то у крысы с удаленными надпочечниками стресс должен повлечь за собой такую же дегенерацию. На самом деле стресс воздействует на вилочковую железу через надпочечники, поэтому его действие блокируется при их удалении). Ошибка следования -- рассуждение от последовавшего события к его условию (например, удаление паращитовидной железы вызывает судороги, следовательно, судороги указывают на отсутствие гормона паращитовидной железы). "Когда такие философы, как Бэкон или же более близкие к нам по времени, предлагали общую систематизацию правил научного исследования, это было очень заманчиво для всех, кто знаком с наукой лишь издали, но для опытных ученых, так же как и для тех, кто намеревается посвятить себя науке, такие предложения лишены смысла, ибо, подразумевая в вещах ложную простоту, они вводят в заблуждение; Как я уже говорил, в высшей степени абстрактные законы мышления мало применимы к нуждам практической научной работы. Большинство из этих ошибок объясняется тем, что, когда мы смотрим на предмет с определенной точки зрения, у нас вырабатываются определенные психологические преграды, препятствующие восприятию этого предмета в другом ракурсе. Например, если испытываемый препарат является мочегонным, обезболивающим или просто высокотоксичным веществом, необходимо провести контрольные воздействия, вызывающие равнозначные мочегонный, обезболивающий или токсический эффекты, прежде чем наблюдаемое изменение можно будет приписать изучаемому препарату как специфическое. Когда проводимые нами инъекции формальдегида вызвали гипертрофию надпочечников и атрофию тимуса, было слишком соблазнительно заключить, что эти эффекты обусловлены формальдегидом. Верно, что формальдегид вызывает названные изменения, но такие же изменения вызывает и ряд других факторов, таких, как атрофии, морфин, адреналин, холод, жара и любой другой стрессор. Поэтому утверждение, из которого следовало бы, что гипертрофия надпочечников и атрофия вилочковой железы суть характерные результаты действия формальдегида, подобно тому как анестезия является типичным результатом действия эфира, было бы ошибочным. Мы знаем теперь, что стресс, вызванный формальдегидом -- точно так же как и любым другим фактором,-- приводит к увеличению надпочечников и к атрофии тимуса. Но для того чтобы подтвердить такую формулировку, нам пришлось провести огромное множество контрольных опытов, в том числе показать, что различные факторы, во всех прочих отношениях не связанные с формальдегидом (воздействие других препаратов, травмы, изменения температуры), вызывают такие же изменения и что формальдегид обусловливает их пропорционально другим своим воздействиям в качестве стрессора. Некоторое время назад нам удалось обнаружить, что мужской половой гормон, тестостерон, вызывает атрофию надпочечников. Специфическое воздействие этого соединения состоит в том, что в малых дозах тестостерон вызывает атрофию надпочечников, в то время как его большие дозы обусловливают их гипертрофию. По-видимому, воздействие тестостерона в качестве стрессора пересиливает его специфическое воздействие в качестве гормона, ведущее к атрофии надпочечников. Именно эта работа впервые привлекла наше внимание к очень распространенному в фармакологии явлению, которое мы назвали "закон пересекающихся кривых "доза -- эффект"". В эндокринологии принято считать, что, если неочищенная вытяжка железы может быть разделена на две фракции, обладающие качественно различным действием, то это служит доказательством того, что первоначальный неочищенный препарат содержал две активные составляющие, которые различались по химическому составу и которые теперь отделены друг от друга. В отношении таких желез (как, например, гипофиз и плацента), вырабатывающих различные гормоны, эта аксиома была и продолжает оставаться основой каждой дискуссии, касающейся предполагаемого открытия новых гормонов. Если приготовить раствор, содержащий в определенной пропорции (скажем, 1:1) два химически чистых, но фармакологически антагонистических гормона, то, давая один и тот же раствор в малых и больших дозах, мы можем получить качественно различные (а иногда и диаметрально противоположные) эффекты. Если малые дозы эстрадиола, как раз достаточные, чтобы вызвать ороговение, даются совместно с высокими дозами прогестерона, эффект ороговения полностью устраняется вторым соединением и влагалище начинает выделять слизь. Мы показали, впрочем, что раствор, содержащий в фиксированной пропорции смесь эстрадиола и прогестерона, в низких дозах вызывает ороговение, а в высоких -- выделение слизи. По-видимому, очень малые дозы эстрадиола способны производить практически максимальный эффект, который не устраняется малыми дозами прогестерона. Но по мере того как дозы обоих соединений возрастают, блокирующее действие прогестерона постепенно начинает преобладать, поскольку интенсивность его продолжает возрастать по мере увеличения дозы, в то время как противоположное действие эстрадиола не усиливается. Хорошо известно что у крыс с удаленными надпочечниками развитие экспериментально вызванного воспаления может быть приостановлено с помощью обладающего антивоспалительным действием кортикоида (например, кортизола) и что такое ингибирование воспалительного процесса в свою очередь блокируется способствующим воспалению гормоном (например, дезоксикортикостеронацетатом, или ДКА). Однако можно приготовить смесь, содержащую оба этих гормона в некоей заданной пропорции, и тогда ее малое количество будет стимулировать, а большое ингибировать воспаление. Это явление опять-таки объясняется законом пересекающихся кривых "доза -- эффект", как это показано на рисунке. Следует помнить, что закон пересекающихся кривых "доза -- эффект" обусловлен не взаимной химической нейтрализацией двух соединений, а противодействующими взаимосвязями между двумя фармакологическими свойствами. кортизол 1 доза 2 даже в различных дозах одного и того же соединения, если последнее обладает двумя независимыми и потенциально антагонистическими фармакологическими свойствами. Мы также видели, что в силу аналогичных причин тестостерон вызывает атрофию надпочечников при низких, а гипертрофию -- при высоких дозах. Из сказанного может сложиться впечатление, что явление пересекающихся кривых "доза -- эффект" способно ввести в заблуждение только в том случае, если фармакологические свойства одного препарата противоречат свойствам другого. А поскольку другие свойства ДКА и кортизола не являются взаимно противоречивыми (например, согласно рисунку, влияние кортизола на отложение гликогена в печени не подавляется ДКА ни при каких дозах), постольку их другие действия (скажем, поддержание кортикоидами жизнеспособности при недостаточности надпочечников) взаимно усиливаются. Я рассмотрел явление пересекающихся кривых "доза -- эффект" довольно подробно, поскольку оно представляет собой наиболее распространенную причину ошибок в тех областях науки, которыми я занимаюсь,-- эндокринологии и исследовании стресса. Мы видим, что кривые, описывающие соответственно тенденцию к отеку, липиды надпочечников, устойчивость к стрессу и вес тимуса, не пересекаются одновременно при смене стадии реакции тревоги стадией устойчивости и затем стадией истощения. Разумеется, степень развития синдрома в целом к данному моменту времени зависит также от множества прочих факторов, которые нелегко контролировать и даже распознавать (например, состояние питания, дозировка и скорость поглощения вводимого вещества -- стрессора, влияние не поддающихся контролю загрязнений, температура окружающей среды). Предположим, наблюдения показали, что как стимул S, так и гормон эндокринной железы Т могут действовать на "мишень" Т1. Однако оно оставляет без внимания возможные осложнения, обусловленные тем, что передача осуществлялась через Т. Хотя любой эндокринолог знает, что в конечном счете всякое стимулирующее воздействие "гландулотропных" гормонов гипофиза на железы передается именно таким образом, тем не менее на практике эта ошибка весьма распространена. Затем один из моих бывших студентов, Флойд Скелтон, опубликовал чрезвычайно интересную статью, в которой он показал, что МАД также вызывает нефросклероз. Даже в химическом отношении оно совершенно отлично от всех гормонов коры надпочечников. МАД не оказывает нефросклеротического действия на крыс с удаленными надпочечниками, хотя на его тестоидное действие (стимуляция мужских вторичных половых признаков) удаление надпочечников не влияет. Таким образом, стало очевидным, что, хотя удаление надпочечников никоим образом не препятствует действиям, характерным для МАД, оно не позволяет ему вызывать нефросклероз. Объяснением этому явлению, по всей видимости, может служить то обстоятельство, что нефросклеротическое действие МАД является следствием какой-то "ошибки обмена" в самой коре надпочечников; Здесь типичен следующий ход рассуждений: если стимул S действует на мишень Т1 только в присутствии эндокринной железы Т, то чрезвычайно вероятно, что S воздействует на Т1 через Т. Еcли затем можно показать, что гормоны железы Т действуют на Т1 (в том же смысле, в каком S воздействует на Т1 в присутствии Т), то можно считать практически установленным, что S действует на Т1 через посредство Т (как показано на предыдущей схеме). Очевидно, при данных условиях S может воздействовать на Т непосредственно по пути Р, но это действие может проявиться лишь в присутствии гормонов Т. В этом случае мы говорим, что Р обусловливает гормональное действие Т, но сам по себе действенным не является. Скажем, у крысы с удаленными надпочечниками в отличие от не подвергавшихся этой операции крыс воздействие стрессором (например, формалином, холодом) не вызывает резкой временной дегенерации тимуса. В то же время кор-тизол обусловливает дегенерацию тимуса даже у крысы с удаленными надпочечниками и подпороговые дозы кортизола (которые сами по себе были бы неэффективными) цогут оказаться эффективными за счет одновременного воздействия Стрессоров даже в отсутствие надпочечников. В подобных случаях можно сказать, что стрессоры обусловливают или повышают чувствительность "мишени" (тимуса) к кортизолу. Например, определенная реакция Т (на предыдущей схеме) может не иметь места ни под влиянием гормонов железы Т, ни под влиянием стимула S, если железа Т отсутствует. В подобных случаях реакция может быть все-таки получена при одновременном воздействии и гормонов Т, и стимула S. Подходящим примером, с которым я столкнулся в процессе своей собственной работы по изучению кортикоидов, является воспроизведение почечного поражения, называемого нефросклерозом, посредством ДКА. У нормальной крысы, получающей диету с малым содержанием натрия, практически невозможно вызвать нефросклероз с помощью ДКА. Однако одновременное воздействие ДКА и малых добавок в пищу хлорида натрия неминуемо приводит к сильному нефросклерозу. Большие усилия были затрачены на определение того, как именно действует 5, и в результате для каждой из трех "мишеней" было с определенностью установлено, что все действия осуществляются через посредство передаточной точки Т. С течением лет способность S воздействовать только через Т приобрела характер классического примера и вошла в учебники. Мы столкнулись с этой конкретной проблемой в связи с нашей работой по изучению прямого воздействия препаратов АКТГ. Когда мы начали исследование, считалось общепринятым, что АКТГ действует лишь путем стимуляции выработки кортикоидов надпочечниками, поскольку все его известные эффекты могли быть устранены удалением надпочечников. Затем оказалось, что даже самые очищенные препараты АКТГ стимулируют препуциальные железы у крыс. Поэтому мы с уверенностью предположили, что имеем дело с обычным, то есть опосредованным надпочечниками, действием самого АКТГ, а не с действием примесей, стимулирующих половые железы. Потребовалось известное время, прежде чем мы пришли к выводу о необходимости проверки того, действительно ли это конкретное действие АКТГ Зависит от присутствия надпочечников. В итоге, когда эксперименты были повторены на животных с удаленными надпочечниками, мы обнаружили, что, как ни странно, эффект стимуляции препуциальных желез в отличие от всех других известных эффектов действия данного гормона не устраняется этой операцией. Таким образом, мы установили, что сам АКТГ (или какое-то вещество, присутствующее даже в самых очищенных препаратах АКТГ) оказывает на надпочечники прямые воздействия. И тем не менее ни в одной из множество статей, описывающих стимуляцию препуциальных желез АКТГ, не было никаких данных об опытах на животных с удаленными надпочечниками. АКТГ может лишь стимулировать процесс выработки кортикоидов, что другие возможные его действия просто не проиходили в голову. К сожалению, занимаясь воспроизведением нефросклероза с помощью больших доз СТГ, я опять допустил ту же ошибку. Когда мы выяснили, что у соответствующим образом сенсибилизированных крыс большие дозы СТГ способны вызывать нефросклероз, вопрос о возможности опосредования надпочечниками долгое время даже не приходил мне в голову. В конце концов, правда, мы рассмотрели такую возможность и обнаружили, что у животных с удаленными надпочечниками никакие дозы СТГ нефросклероз не вызывают. В этом отношении даже проведение терапии с применением различных кортикоидов не может компенсировать отсутствующий надпочечник. Сначала со всей определенностью было установлено что во время реакции тревоги гипофиз выделяет АКТГ, который в свою очередь стимулирует выработку кортикоидов. В то же время было известно, что кортикоиды создают "компенсаторную атрофию" надпочечников посредством сокращения выделения АКТГ гипофизом. время стресса выделение АКТГ стимулируется тем же самым механизмом, то есть потребление кортикоидов возрастает вплоть до возникновения состояния функциональной кортикоидной недостаточности. Несколько лет назад мы показали также, что даже у животных, которым вводились чрезмерно завышенные дозы различных кортикоидов, стресс все же мог стимулировать надпочечник. К примеру, та заслуживающая особого внимания мыслительная ошибка, которую у себя в лаборатории мы называем "дутый авторитет обобщающего названия", до известной степени перекрывается ошибками "разветвляющихся" и "альтернативных путей". В данном случае использование трех обобщающих названий (и понятий), а именно: S как стимулятора, S1 как ингибитора и Т как "мишени", оправданно и удобно. Они представляют собой составную мишень, включающую ряд совершенно различных в структурном отношении тканей (семенники и борода у человека, рога у оленя, гребень у петуха и т. Мы называем их единым обобщающим названием "мужские половые признаки", поскольку, несмотря на различия в их внешнем виде, функциях и расположении, они характерным образом развиты у особей мужского, а не женского пола. Далее, эти признаки в целом подвержены стимулирующему влиянию тестоидных "мужских" гормонов (например, тестостерона) и ингибируются фолликулоидными "женскими" гормонами (например, эстрадиолом). Это в свою очередь приводит нас к мысли о том, что точно так же целая группа других мужских гормонов действует как стимуляторы (андростерон, метилтестостерон), а женские гормоны (эстрон, эстрадиол) -- как ингибиторы. А ведь молочные железы самца крысы стимулируются обоими типами гормонов, в то время как препуциальные железы стимулируются тестоидами, но не подвержены ингибирующему влиянию фолликулоидов. Выявление подобных исключений неизбежно побуждает некоторых критиков оспаривать разумность использования обобщающих названий для совместного рассмотрения различных частей изучаемой "мишени" или для всего разнообразия индивидуальных действий стимулов. Если судить по рассмотренному выше примеру, то обходиться без понятия "мужские половые признаки" или же "мужские гормоны" было бы неудобно, несмотря на исключительное, необычное поведение некоторых составных частей, к объединению которых тяготеет обобщающее название. Очевидно, было бы невозможно, скажем, перечислить все известные (а вообще говоря, и все еще не открытые) мужские гормоны каждый раз, когда мы хотим сказать, что определенный орган стимулируется не только тестостероном, метилтестостероном и андростероном, но и, насколько известно, всеми мужскими гормонами. В процессе моей собственной работы по изучению коры надпочечников мне пришлось столкнуться с несколько иной проблемой. Предлагая термины "минералокортикоид" и "глюкокортикоид" для двух основных клас-сов жизненно важных эффектов гормонов коры надпочечников, я настойчиво стремился подчеркнуть, что одно и то же химическое соединение может проявлять оба вида активности, хотя и в разной степени. Никто не усомнится в разумности называния кортизона "кортикоидом", хотя он и обладает небольшим маскулинизирующим действием (способствует росту волосяного покрова -- так называемому гирсутизму), и точно так же никто не станет отвергать в применении к кортизону термин "мужской гормон", поскольку кортизон обладает соответствующим действием. на самом же деле предварительное воздействие любого стрессора препятствует возникновению этих кардионекрозов, а резерпин -- мощный стрессор. Возможно, наиболее распространенная из совершаемых ошибок экстраполяции состоит в неправомерном предположении, что, зная эффективную дозу препарата на килограмм живой ткани одного вида животных, можно определять дозу, необходимую для создания аналогичного эффекта у других видов. Ход рассуждений при этом бывает примерно таким: доза кортизона, необходимая для достижения определенного эффекта у крысы весом 100 граммов, 1 миллиграмм. Значит, у человека весом в 70 килограммов для получения такого же эффекта надпочечники должны будут выделить дозу кортизона в 700 раз большую. Поскольку такое огромное количество кортизона в принципе выработать невозможно, результаты этих наблюдений не могут быть применены в клинической медицине. Дело в том, что в расчете на единицу веса живой ткани человек может оказаться гораздо более (или менее) чувствителен, нежели крыса, к действию какого-либо препарата. Однако, как ни странно, такое допущение приводило и приводит к бесчисленным ошибкам, многие из которых стали классическими и вошли в историю медицины. Воспользуемся словами самого Коха: "Полностью удовлетворительное доказательство паразитической природы заболевания может быть получено только тогда, когда нам удастся обнаружить паразитические микроорганизмы во всех случаях изучаемого заболевания, когда мы, далее, будем в состоянии продемонстрировать их присутствие в таких количествах и в таком распределении, что все симптомы заболевания найдут, таким образом, свое объяснение, и, наконец, когда мы для каждого отдельного инфекционного заболевания установим существование микроорганизма с ярко выраженными морфологическими признаками" Последующие же работы показали, что очень часто проявления заболевания, вызванного микробами, имеют место только после того, как возбудителя уже не удается выявить. Должным образом сенсибилизированные крысы, подвергнутые в течение сравнительно короткого периода времени воздействию больших доз ДКА, могут не проявлять никаких признаков нефросклероза, гипертонии или узелкового периартериита в период гормонального воздействия или даже сразу по его прекращении. Здесь стимул S может воздействовать на "мишень" Т, избирая прямой путь Р. Результаты воздействия -- соответствующее изменение мишени Т не могут не проявляться, пока стимул все еще присутствует в организме, но тем не менее они являются следствием этого воздействия. ) При этом стимул S может воздействовать на "мишень" Т1 и вызывать в ней последующие изменения, которые оказывают вторичное влияние на "мишень" Т в то время, когда первоначальный стимул уже отсутствует. Но, как явствует из истории медицины, на практике аксиома "чего нет, то действовать не может" столь распространена, что это ввело в заблуждение даже Роберта Коха. Правильную интерпретацию причин возникновения различных заболеваний, связанных с витаминной недостаточностью, таких, как рахит, пеллагра, бери-бери, цинга, надолго задержали бесплодные поиски явного источника этих болезней -- какого-либо яда. Открытие того, что удаление паращитовидных желез вызывает судороги, со всей очевидностью наталкивало па мысль о недостаточности каких-либо элементов в организме, но специалисты были далеки от рассмотрения проблемы в таком ракурсе. Годами они продолжали поиски -некоего вызывающего судороги метаболического яда, который мог бы вырабатываться или в недостаточной степени обезвреживаться организмом в отсутствие паращитовидных желез. В моей собственной области исследования основное место принадлежит так называемому "первому медиатору стресса", гипотетическому агенту, инициирующему общий адаптационный синдром.